難治性RA（Refractory RA ）是一個(gè)寬泛、動(dòng)態(tài)變化的定義，取決于對(duì)于治療目標(biāo)（target）的確定、藥物的不斷發(fā)展。目前尚無(wú)統(tǒng)一、確切的定義。bDMARDs出現(xiàn)之前，難治性RA是指對(duì)多種cDMARDs治療失敗的患者；TNFi出現(xiàn)之后，難治性RA是指多種TNFi治療失敗的患者；其他bDMARDs逐漸出現(xiàn)后，難治性RA是指多種不同機(jī)制bDMARDs治療失敗的隊(duì)列。總體來(lái)講，難治性RA是指對(duì)多種機(jī)制的藥物抵抗/難治的一組患者。文獻(xiàn)中曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)的難治性RA的定義包括：①確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者經(jīng)2種及以上DMARDs正規(guī)治療6個(gè)月，仍不能達(dá)到緩解或低疾病活動(dòng)度，或反復(fù)發(fā)作，或出現(xiàn)關(guān)節(jié)病情進(jìn)行性破壞。②最佳劑量MTX治療無(wú)效，至少對(duì)一種抗細(xì)胞因子 (TNF和/或IL-6）和細(xì)胞靶向 (B細(xì)胞耗竭和/或T細(xì)胞共刺激阻斷) bDMARDs 失效。③使用≥3個(gè)DMARDs，包括≥1個(gè)生物制劑，累計(jì)病程≥18個(gè)月，至少未達(dá)到低疾病活動(dòng)度的治療目標(biāo)。

緊接著，郝老師介紹了難治性RA的分類，根據(jù)有無(wú)抗藥物抗體（Anti-Drug Antibodies，ADA）和持續(xù)炎癥情況，可以將其分為3類：先天難治性(持續(xù)性炎癥，無(wú)抗藥抗體(ADA))、藥代動(dòng)力學(xué)難治性(持續(xù)性炎癥，存在ADA)、假陽(yáng)性難治性(無(wú)持續(xù)性炎癥，無(wú)ADA)。先天難治性可能的機(jī)制是關(guān)鍵的致病因子與藥物的靶向不匹配。藥代動(dòng)力學(xué)難治則藥物靶向正確，但是抗藥抗體與藥物本身結(jié)合，形成復(fù)合物，導(dǎo)致藥物活性受抑制，或者藥物清除加快。識(shí)別ADA和非炎癥性病理是區(qū)分難治性反應(yīng)的必要條件。

TNFi是針對(duì)特定致病性靶分子的拮抗物，靶向阻斷風(fēng)濕病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，在風(fēng)濕病治療進(jìn)展中有里程碑的意義。一項(xiàng)納入14651例患者的薈萃分析中， TNFi（依那西普、賽妥珠單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗）總ADA發(fā)生率為12.7%，其中英夫利昔單抗抗藥物抗體發(fā)生率25.3%，阿達(dá)木單抗抗藥物抗體發(fā)生率14.1%，腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（如依那西普，強(qiáng)克）抗藥物抗體發(fā)生率最低，為1.2%。