缺氧是大多數(shù)實(shí)體瘤的一個(gè)顯著特征，可以用來區(qū)分腫瘤和正常組織。低氧調(diào)節(jié)的CAR-T細(xì)胞被認(rèn)為可以提高腫瘤的選擇性，降低對(duì)正常組織的靶向非腫瘤毒性，并將適用于廣泛的腫瘤。然而目前已構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞雖表現(xiàn)出良好的氧敏感性，但在缺氧條件下CAR表達(dá)仍低于理想水平。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青和張曉燕教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄放大（hypoxia-inducible transcription amplification, HiTA）系統(tǒng)以嚴(yán)格調(diào)控CAR分子在腫瘤缺氧微環(huán)境的條件性表達(dá)，從而真正實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格區(qū)分腫瘤與正常組織，該部分工作以Conditioned CAR-T cells by hypoxia-inducible transcription amplification (HiTA) system significantly enhances systemic safety and retains antitumor efficacy為題于2021年10月6日在Journal for Immunotherapy of Cancer雜志發(fā)表。

數(shù)據(jù)顯示：該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的HiTA-CAR-T在體外僅在低氧條件下特異性分泌高水平IL-2、IFN-γ，且對(duì)腫瘤靶細(xì)胞呈現(xiàn)高效殺傷，而在常氧條件下幾乎完全無殺傷活性；而傳統(tǒng)的CAR-T在常氧與低氧條件下呈現(xiàn)相似的殺傷活性.

隨后他們?cè)诟闻K人源化小鼠安全性評(píng)估模型和小鼠皮下移植瘤模型中分別評(píng)估了HiTA-CAR-T在體內(nèi)的安全性和抗腫瘤有效性。小鼠血清AST、ALT以及IFN-γ、IL-2、TNF-α細(xì)胞因子,檢測(cè)結(jié)果顯示，HiTA-CAR-T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)未造成on-target肝毒性和全身毒性。相反，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對(duì)小鼠造成嚴(yán)重的肝損傷和系統(tǒng)毒性。更重要的是，HiTA-CAR-T細(xì)胞在小鼠移植瘤模型中顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)或清除腫瘤。

該研究的發(fā)表標(biāo)志著一種全新的、腫瘤微環(huán)境激活殺傷的CAR-T誕生，將有潛力成為不同實(shí)體瘤有效治療手段。

TissueFAXS Cytometry技術(shù)能夠在單細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞空間信息等多個(gè)層面對(duì)組織樣本進(jìn)行定位、定性、定量分析，精確定量微環(huán)境中發(fā)揮不同功能的特定細(xì)胞及其位置，對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行多靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)分析，為CAR-T，免疫治療，腫瘤逃逸及其耐藥性分析提供了強(qiáng)大的技術(shù)支撐。